ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из стратегических направлений социальной политики государства является реализация национальной программы медико-социальных мер, направленных на улучшение здоровья женщин и детей (Вельтищев Ю.Е,, 2000; Шарапова О.В., 2003; Таболин В.А. И др., 2003; Баранов А.А,, 2005; Володин Н.Н,, 2007).

В последнее десятилетие у детей наблюдается рост соматических и нервно-психических заболеваний, истоки которых в 70% случаев кроются в патологии антенатального развития и раннего неонатального периода жизни (Евсюкова И.И,, 1997; Рыжавский Б.Я., 1999; Барашнев Ю.И,, 2000; Пальчик А.Б., 2000). Наиболее высока частота неблагоприятных последствий у детей, имеющих задержку внутриутробного развития (Дементьева Г.М., 1984; Вельтищев Ю.Е., 2000). Известно, что у них значительно затруднен процесс постнатальной адаптации, нарушено становление функций нервной, сердечно-сосудистой и других функциональных систем организма (Евсюкова И.И,, 2004). В связи с этим актуальной проблемой является изучение патогенеза задержки внутриутробного развития (ЗВУР) ребенка с целью разработки адекватных подходов к профилактике, ранней коррекции выявленных нарушений и оптимальной реабилитации.

Известно, что одним из наиболее значимых факторов, ведущих к формированию синдрома задержки внутриутробного развития плода является осложнение беременности гестозом и развитие хронической плацентарной недостаточности (Бунин А.Т., 1993; Макаренко М.О., 2000; Popovici R.M. et al., 2001). Возникающие при этом иммунные, трофические, эндокринные и метаболические нарушения функций плаценты наряду с активацией свободнорадикального окисления оказывают на плод повреждающее воздействие, характер и степень которого во многом зависят от его продолжительности и срока гестации (Прокопенко В.М., 2000; Пагава К.И. И др., 2003).

Результаты изучения плаценты как органа, играющего исключительно важную роль в регуляции взаимоотношений между матерью и плодом во время беременности, свидетельствует о важной роли пептидных гормонов и биогенных аминов (Айламазян Э.К., Кветной И.М., 2003; Пальцев М.А., Кветной И.М., 2008). Последние в значительной мере определяют морфофункциональное развитие органов плода и становление синаптических связей, эффективность адаптивных реакций после рождения в новых условиях окружающей среды (Sorokin S.P. Et al., 1997; Евсюкова И.И,, 2006). Однако имеющиеся в литературе сведения, касающиеся продукции при хронической плацентарной недостаточности пептидных гормонов и биогенных аминов, в частности, мощного антиоксиданта мелатонина, немногочисленны, а онтогенетические аспекты подобного влияния практически не изучены.

Многочисленные исследования посвящены изучению влияния на плод возникающей при хронической плацентарной недостаточности гипоксии (Аскарова Н.К. и др., 1997; Чернышев В.Н. и др., 1998; Шабалов Н.П. и др., 1999; Пальчик А.Б., 2000). Установлено, что при хронической гипоксии нарушено формирование циклической организации сна, что определяет особенности становления механизмов регуляции сердечной деятельности, дыхания и других функций организма ребенка в период ранней постнатальной адаптации и в значительной степени влияет на последующее развитие ребенка (Евсюкова И.И., 1985, 2004; Шевченко О.Т., 1986; Косов М.Н., 1999).

Поскольку в основе этих нарушений лежат возникающие в условиях гипоксии изменения метаболических процессов в тканях, изучене состояния системы свободнорадикального окисления (СРО) и антиоксидантной защиты (АОЗ), а также продукции антиоксиданта мелатонина представляется чрезвычайно важным для определения новых подходов к профилактике и патогенетической терапии.

Цель настоящей работы — выяснить роль возникающих в условиях хронической плацентарной недостаточности изменений состояния системы свободнорадикального окисления/антиоксидантной защиты и продукции мелатонина в генезе задержки внутриутробного развития ребенка, определить принципы патогенетической терапии для профилактики неблагоприятных последствий.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние здоровья, течение беременности и родов, а также гистологические особенности последов у матерей, беременность у которых осложнилась развитием хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода.
2. Изучить экспрессию мелатонина в плаценте в норме, а также при хронической плацентарной недостаточности и ЗВУР плода.
3. Изучить клиническое состояние и циклическую организацию сна у доношенных новорожденных детей, имеющих симметричную и асимметричную формы ЗВУР различной степени тяжести.
4. Изучить состояние свободнорадикального окисления (СРО), антирадикальной активности (АРА) и общей антиокислительной активности (ОАА) у новорожденных детей, внутриутробное развитие которых протекало в нормальных условиях и при хронической плацентарной недостаточности.
5. Изучить экскрецию 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) с мочой у новорожденных детей здоровых и имеющих ЗВУР различной степени тяжести.
6. Изучить активность мозгового и сердечного изоферментов креатинкиназы у здоровых новорожденных и имеющих ЗВУР различной степени тяжести.
7. Сопоставить результаты функциональных и биохимических исследований с клиническим состоянием новорожденных детей и их неврологическим статусом и определить роль возникающих при развитии в условиях хронической плацентарной недостаточности расстройств в генезе задержки формирования функций ЦНС.

Научная новизна:

1. Впервые на основании анамнеза и результатов комплексного клинического обследования матери и новорожденного в сопоставлении с данными гистологического исследования последа и экспрессии в нем мелатонина определена группа высокого риска нарушений развития функций ЦНС среди новорожденных детей с ЗВУР.
2. Впервые установлено, что дисбаланс системы СРО/АОЗ имеет место у новорожденных с тяжелой формой ЗВУР и отставанием функционального развития ЦНС.
3. Показано, что степень снижения антирадикальной активности у новорожденных детей с ЗВУР коррелирует с содержанием в организме мелатонина.
4. Наличие ЗВУР в сочетании с нарушением циклической организации сна и отставанием формирования позотонических и рефлекторных реакций наблюдается у доношенных детей, имеющих низкую продукцию мелатонина.
5. Установлено, что повышение активности мозгового и сердечного изоферментов креатинкиназы (СК-ВВ, СК-МВ) при наличии ЗВУР и отставания формирования функций ЦНС указывает на повреждение клеточных мембран в условиях хронической гипоксии. Чем выше активность сердечного изофермента креатинкиназы, тем ниже сократительная способность миокарда, что сопровождается появлением гемодинамических расстройств и замедлением постнатальной адаптации.
6. Результаты биохимических исследований в сопоставлении с данными электрофизиологических исследований и клинического состояния свидетельствуют о том, что развитие в условиях субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности приводит к нарушению целостности клеточных мембран органов и систем, что требует применения в раннем неонатальном периоде специфической терапии.

Теоретическая значимость:

Результаты исследований показали, что в генезе тяжелых поражений центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и других функциональных систем у новорожденных в ЗВУР существенную роль играет дисбаланс системы СРО/АОЗ и снижение продукции мелатонина, возникающие в результате хронической внутриутробной гипоксии.

Полученные данные открывают новое направление исследований для выяснения роли биогенных аминов в формировании нарушений психомоторного развития в последующие месяцы и годы жизни у детей, родившихся с ЗВУР.

Практическая значимость:

Установлены критерии прогнозирования у новорожденных детей задержки внутриутробного развития (ЗВУР) с отставанием формирования функций ЦНС.

Показана необходимость проведения электрополиграфических исследований циклической организации сна и определены критерии оценки тяжести поражения ЦНС, способности к восстановлению и развитию нарушенных функций.

Определение активности нейроспецифического и сердечного изоферментов креатинкиназы дает возможность судить о тяжести поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей с ЗВУР на клеточном уровне.

Показана необходимость определения уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче в первые сутки жизни у детей, имеющих ЗВУР в сочетании с задержкой развития функций ЦНС, для коррекции выявленных нарушений.

Исследование перекисного окисления липидов, антирадикальной активности и общей антиокислительной активности крови у новорожденных с тяжелой степенью ЗВУР позволяет определить необходимость и способ коррекции нарушений в системе СРО/АОЗ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди доношенных новорожденных с ЗВУР отобраны дети, у которых наряду с отставанием массо-ростовых показателей от должных величин имеется задержка формирования позотонических, рефлекторных реакций и нарушено становление циклической организации сна. Эти изменения имеют место у детей при наличии патологической незрелости плаценты и субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности с избыточной экспрессией мелатонина.
2. При наличии ЗВУР в сочетании с отставанием формирования функций ЦНС у ребенка наблюдается дисбаланс системы СРО/АОЗ и низкая продукция мелатонина на протяжении всего раннего неонатального периода жизни, что играет существенную роль в генезе задержки функционального развития ЦНС и неврологических расстройств.
3. Показатели активности мозгового и сердечного ферментов креатинкиназы являются объективными критериями степени тяжести нарушений функций ЦНС и сократительной способности миокарда у детей с ЗВУР.
4. Наличие нарушений функционального развития ЦНС и дисбаланс системы СРО/АОЗ в сочетании с низкой продукцией мелатонина у новорожденных детей с ЗВУР являются объективными критериями тяжести перенесенной гипоксии и определяют необходимость включения в терапию антиоксидантов и пептидных биорегуляторов.

Апробация работы и личный вклад автора:

Основные положения диссертации опубликованы в печати (21 печатных работ, из которых 12 в журналах, включенных в перечень ВАК и 1 методическая разработка). Результаты доложены на научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» (Петрозаводск, 2002), на Международном Экологическом Форуме «Environment and human health» (Санкт-Петербург, 2003) на III Российском конгрессе «Современные технологии в пелиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003), на I Евро-Азиатском конгрессе «The Events of the year in Gynecology and Obsterics» (Санкт-Петербург, 2004), на IV Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004), на научно-практической конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008).

Анализ соматического здоровья, течения беременности и родов у матерей, обследование новорожденных детей, определение уровня экскреции 6-СОМТ в моче, а также электро-полиграфические исследования циклической организации сна проведены автором. Гистохимическое исследование последов и определение экспрессии мелатонина в плацентах выполнены при участии д.м.н. Зубжицкой Л.Б. в лаборатории патоморфологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (руководитель — д.м.н., профессор Кветной И.М.). Исследования перекисного окисления липидов, антирадикальной активности, общей антиокислительной активности и креатинкиназы, ее мозгового и сердечного изоферментов проведены совместно с к.б.н. Прокопенко В.М., к.б.н. Опариной Т.И., Тумасовой Ж.Н. В лаборатории перинатальной биохимии (руководитель — д.б.н., профессор Арутюнян А.В.).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 10 рисунками. Список литературы включает 417 источников, из них 174 отечественных и 243 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С целью изучения частоты рождения детей с ЗВУР проведен анализ материала отчетов о работе в 2000–2004 гг. отделения физиологии и патологии новорожденных НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, являющегося перинатальным центром.

Для выяснения гестационного возраста детей с различной степенью ЗВУР проведен анализ 293 историй родов и развития новорожденных, имевших ЗВУР.

С целью изучения влияния материнской соматической патологии и осложнений беременности на формирование функций ЦНС проведена оценка ранней неонатальной адаптации, состояния позотонических и рефлекторных реакций у 115 новорожденных детей, у которых причиной ЗВУР явилось осложнение беременности гестозом. Дети родились на сроке ≥36 недель. Известно, что к этому сроку завершаются процессы формирования циклической организации поведенческих состояний, постурального, активного и пассивного тонуса, а также рефлекторных реакций, что создает возможность объективной оценки соответствия функциональной зрелости ЦНС гестационному возрасту ребенка. Были сформированы следующие группы:

I группа — 39 пар мать-ребенок (дети с симметричной формой ЗВУР); новорожденные дети с диспластическим вариантом симметричной формы ЗВУР в исследование не включали;

II группа — 52 пары (дети с асимметричной формой ЗВУР, гипотрофия II степени);

III группа — 24 пары (дети с асимметричной формой ЗВУР, гипотрофия I-II степени);

Контрольную группу составили 30 матерей и их здоровые доношенные новорожденные дети.

Критерии исключения:

1. дети с пороками развития и стигмами дизэмбриогенеза;
2. дети от матерей с сахарным диабетом;
3. дети с клиническим проявлением внутриутробной инфекции;
4. дети от матерей с никотиновой интоксикацией.

Характер и степень ЗВУР определяли согласно классификации, приведенной в национальном руководстве, и с помощью центильных таблиц (Дементьева Г.М., 1981; Ильин Б.Н., 1975).

Соответствие развития постурального, пассивного, активного тонуса рефлекторных реакций должным для данного гестационного возраста определяли в 1-3 сутки и в динамике на 10-14 сутки с помощью таблиц C.Amiel-Tisson (1974) и S.A. Dargassies (1974). Выявляли равномерное и диссоциированное отставание развития функций ЦНС, когда формирование безусловных рудиментарных рефлексов отстает в большей степени, чем развитие позотонических реакций (Фоменко Б.А., 1995).

Наряду с этим, на 5-6 день жизни проводили оценку формирования циклической организации сна на основании электрополиграфических исследований, регистрируя электроэнцефалограмму, электрокардиограмму, электроокулограмму в сопоставлениями с поведенческими критериями сна с помощью электроэнцефалографа фирмы «Мицар» (Россия). Характеристику частотно-амплитудного спектра ЭЭГ и мощность колебаний оценивали с помощью программного обеспечения «ЭЭГ-2000» («Мицар», Россия).

Клиническое состояние детей оценивали при рождении и в течение раннего неонатального периода в сопоставлении с результатами инструментальных (ЭКГ, ЭхоКГ, нейросонография, рентгенография) и лабораторных исследований (клинический анализ крови, показатели кислотно-основного равновесия, уровень сахара и билирубина, крови), а также микробиологических и вирусологических исследований, включавших выявление грамотрицательной и грамположительной флоры, микоплазм, хламидий, вирусов простого герпеса и цитомегалии.

Продолжительность и тяжесть внутриутробного страдания плода оценивали на основании изучения соматического и акушерско-гинекологического анамнеза матери, особенностей течения настоящей беременности и родового акта. Материалы для анализа были получены из обменных карт и историй родов матерей, которые находились под наблюдением специалистов НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН.

Проводили гистологическое исследование последов и определение экспрессии мелатонина в плаценте методом непрямой иммунофлюоресценции с применением специфической антисыворотки (CID tech. Res. Inc., Канада).

Изучали состояние свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты у 73 детей основной и у 50 новорожденных контрольной группы на основании определения интенсивности ПОЛ и общей антиокислительной активности методом хемилюминесценции. Антирадикальную активность крови определяли, используя стабильные радикалы 1,2-дифенилпикрилгидразила. Забор крови для исследований проводили в первые 6 часов жизни ребенка.

С целью выяснения степени нарушений целостности биомембран нейронов и кардиомиоцитов вследствие хронической гипоксии определяли активность мозгового и сердечного изоферментов креатинкиназы на основании выявления В-субъединиц с помощью поликлональных антител к М-СК мономеру фермента («Konelab», Финляндия). Забор крови проводили в первые 6 часов жизни ребенка.

Продукцию мелатонина у детей основании определения уровня экскреции 6-сульфатоскимелатонина (основного метаболита мелатонина) в моче в дневное (9:00 — 21:00) и ночное (21:00 — 9:00) время в 1 и на 10 сутки жизни иммуноферментным методом («DRG Instruments GmbH», Германия).

Общее количество обработанного различными методами материала привелено в таблице 1.

Таблица 1

Общее количество исследований, проведенных различными методами

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики включали в себя среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратичное отклонение (σ) и среднюю ошибку средней величины (m).

Достоверность различий между средними величинами параметров определяли с помощью t-критерия Стьюдента, а для независимых и малых выборок использовали критерий U (непараметрический критерий Манна-Уитни), для сравнения относительных величин — критерий F (точный критерий Фишера). Корреляционный анализ проводили с использованием параметрического критерия Пирсона, а для малых выборок — непараметрического критерия Спирмана. Составление специальных электронных таблиц и оформление, а также статистическую обработку материала проводили с использованием персонального компьютера Intel Celeron 2,5 GHz с помощью программных пакетов «Microsoft Office 2003», «SPSS 13.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ материала отчетов о работе отделения физиологии и патологии новорожденных детей НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН за 2000-2004 гг. показал высокую частоту рождения детей, имеющих морфофункциональные признаки задержки внутриутробного развития (по Международной классификации болезней Х пересмотра: Р 05.0 «Маловесный» для гестационного возраста плод, Р 05.1 Малый размер плода для гестационного возраста).

Так, среди доношенных новорожденных дети с ЗВУР составляют 2,7 ± 0,4% — 4,9 ± 0,5%, тогда как среди недоношенных их частота колеблется от 30,6 ± 4,4% до 49,2 ± 0,5%. Мы попытались выяснить каков гестационный возраст детей с различной степенью ЗВУР.

Для этого 293 ребенка с ЗВУР, родившиеся в 2003–2004 гг. были разделены на три группы в зависимости от формы и степени задержки развития. Первую группу составили 99 новорожденных детей с симметричной формой ЗВУР. Во вторую группу вошли 108 детей с III степенью тяжести асимметричной формы ЗВУР. В третью группу были объединены 86 детей с асимметричной формой ЗВУР, у которых была гипотрофия I-II степени (табл. 2).

Таблица 2

Гестационный возраст новорожденных с различной степенью ЗВУР

Из таблицы видно, что среди новорожденных с симметричной формой ЗВУР высок процент недоношенных детей. Наряду с этим более половины из числа родившихся с ЗВУР составляют доношенные дети, у которых кроме задержки массы тела и роста относительно должных для гестационного возраста величин наблюдалось отставание функционального развития. Известно, что при нормальных условиях внутриутробного развития уже к 36-37 неделе беременности у плода завершаются процессы формирования постурального, активного, пассивного тонуса и рефлекторных реакций, циклической организации поведенческих состояний. Поэтому обследование неврологического статуса доношенных детей при рождении дает возможность объективной оценки степени нарушения функционального развития ЦНС в результате неблагоприятных воздействий вследствие наличия у матери хронической плацентарной недостаточности (Фоменко Б.А., 1995; Павлова Н.Г., 2000). Учитывая эти факты, мы изучили влияние материнской соматической патологии и осложнений беременности на формирование функций ЦНС у 115 новорожденных детей, причиной ЗВУР у которых явилось осложнение беременности гестозом и многократная угроза ее прерывания. Дети родились при сроке беременности ≥37 недель. Контрольную группу составили 30 здоровых доношенных новорожденных и их матери без признаков хронической плацентарной недостаточности.

Анализ соматического здоровья у матерей новорожденных детей с ЗВУР показал высокую частоту патологии различных функциональных систем. Преобладали хронические заболевания мочеполовой, эндокринной, сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта (табл. 3).

Таблица 3

Частота патологии различных функциональных систем у матерей новорожденных детей с ЗВУР

Примечание: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001 — достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой. • — p < 0,05; •• — p < 0,01; ••• — p < 0,001 — достоверность различий показателей по сравнению с I группой.

Индивидуальный анализ показал, что сочетание патологии нескольких функциональных систем организма имеет место у 61,5% матерей детей с симметричной формой ЗВУР, а также у 11,6% матерей II и 16,7% — III группы.

При изучении акушерского анамнеза у женщин с патологией нескольких функциональных систем отмечена высокая частота преждевременных родов (20,5 ± 6,5%) и самопроизвольных выкидышей (15,4 ± 5,8%). Угроза прерывания настоящей беременности наблюдалась у каждой третьей женщины на ранних сроках и у каждой второй во второй ее половине (табл. 4).

Из таблицы видно, что у женщин, родивших детей с ЗВУР высока частота гестоза, причем только у беременных I и II групп наблюдалось более тяжелое его течение.

В родах у каждой второй беременной, имевшей патологию трех и более функциональных систем, произошло преждевременное излитие околоплодных вод, а у каждой третьей наблюдалась аномалия родовой деятельности, что определило высокую частоту оперативного родоразрешения. В первой группе оно составило 51,3% (в норме 16,7%, р < 0,01), а во второй — 42,3% (p < 0,05).

Таблица 4

Частота осложнений беременности у женщин, родивших детей с ЗВУР

Примечание: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001 — достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой.

Анализ результатов гистологического исследования плацент выявил наиболее высокую частоту субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности в сочетании с патологической незрелостью ворсин хориона у матерей, дети которых имели симметричную форму ЗВУР (табл. 5).

Таблица 5

Показатели гистологического исследования плацент матерей, дети которых имели ЗВУР

Примечание: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001 — достоверность различий показателей по сравнению с I группой.

• — p < 0,05; •• — p < 0,01; ••• — p < 0,001 — достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой.

При этом наблюдалась высокая степень инволютивно-дистрофических изменений и низкий уровень компенсаторно-приспособительных реакций.

Известно, что в патогенезе хронической плацентарной недостаточности большую роль играет эндотелиальная дисфункция, в основе которой лежит активация свободнорадикального окисления и нарушение молекулярных механизмов клеточной регуляции (Аржанова О.Н. и др., 2000; Мозговая Е.В. и др., 2003; Walsh S.W., Wang Y., 1993; Ertan A.K. et al., 2004). Изменения в системе циклических нуклеотидов и других биохимических регуляторов уже в первом триместре беременности сказываются на многих биохимических процессах, происходящих в органе, и их особенностях в условиях осложненной беременности (Погорелова Т.Н. и др., 1997).

Результаты наших исследований показали, что нарушение развития плаценты (патологическая незрелость) и формирование хронической плацентарной недостаточности имеет место всегда при наличии у беременной совокупности хронической патологии нервной, эндокринной и иммунной систем. Это дает основание полагать, что у данного контингента женщин имеется неполноценность диффузной нейроиммуноэндокринной системы (ДНИЭС), состояние которой определяет не только наступление беременности, но и морфофункциональное развитие плаценты и плода (Кветной И.М. и др., 2005; Пальчик А.Б., 2000; Bartsch C., 1997). Классические пептидные гормоны (хориональный гонадотропин, пролактин, кортикотропный рилизинг-гормон, лептин, соматостатин, эндотелины), белки-мессенджеры (синцитин, эндоглин, цитокин), биогенные амины (серотонин, мелатонин, гистамин, катехоламины), внутри- и межклеточные сигнальные молекулы (цитокины, нейропилины, интегрины, хемокины, хапероны и многие другие) регулируют функцию плаценты и тем самым влияют на процесс морфофункционального развития плода. Одним из наиболее изученных биогенных аминов ДНИЭС является мелатонин. В плаценте при нормальном ее развитии он продуцируется и депонируется в структурных элементах ворсинчатого хориона: синцитиотрофобласте, синцитиокапиллярных мембранах, синцитиальных узлах, единичных клетках стромы и эндотелии сосудов (Li R.H. et al., 1991; Malassine A., Cronier L., 2002; Лапина Е.А., 2004).

Результаты наших исследований показали, что в плацентах матерей, родивших здоровых доношенных детей, площали экспрессии мелатонина в центральной и периферической областях плаценты равны и составляют соответственно 9,38 ± 1,32% и 8,7 ± 1,52% (p >0,05). Площади интенсивного свечения (>2,2 опт. ед.) также одинаковы в центральной части плаценты и на периферии (1,34 ± 0,13% и 1,13 ± 0,16%, p >0,05).

Экспрессия мелатонина в плаценте возрастает при хронической плацентарной недостаточности, причем достоверное увеличение площади экспрессии наблюдается при субкомпенсированной плацентарной недостаточности и наличии у ребенка ЗВУР (табл. 6).

Таблица 6

Распределение площади экспрессии мелатонина в зависимости от тяжести плацентарной недостаточности

Примечание: * — p = 0,006 — достоверность различий показателя с таковым в контрольной группе.

Наряду с этим возрастает оптическая плотность свечения: 2.6 у.е. против 1,66 у.е. при компенсированной форме хронической плацентарной недостаточности (р = 0,04) и 1,34 у.е. в контроле (р = 0,03). Это свидетельствует о значительном накоплении мелатонина на единице площади.

Увеличение представленности мелатонина, коррелирующее с тяжестью плацентарной недостаточности, является компенсаторной реакцией в условиях возникающего при плацентарной недостаточности дисбаланса системы СРО/АОЗ. Известно, что мелатонин является мощным поглотителем свободных радикалов, активирует глутатионпероксидазу в хорионе и регулирует активность NO-синтаз (Okatani Y. et al., 2001; Teixeira A. et al., 2003). Выявленное нами увеличение экспрессии мелатонина в плаценте при хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности, сочетающееся с наличием ЗВУР плода, может быть обусловлено повышением его синтеза мелатонин продуцирующими клетками, а также, возможно, переносом этого гормона в плаценту из организми матери и плода. Известно, что при наличии хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода в крови беременных содержание мелатонина снижено (Okatani Y. et al., 1998; K. Watanabe et al., 2004; Xu D.X. et al., 2007). У новорожденных детей с тяжелой степенью ЗВУР значительно снижено содержание мелатонина в тромбоцитах, которые в норме вырабатывают до 40% внеэпифизарного мелатонина и переносят его в нужное место в нужное время (Kvetnoy I.M., 1999, 2002; Третьякова М.Б., 2006). Благодаря повышенному содержанию мелатонина в плаценте создаются условия для поддержания ее функции и сохраниния жизнеспособности внутриутробного плода. Однако при этом у ребенка нарушается генетическая программа морфофункционального развития, что проявляется не только в остановке роста и массы, но и в отставании формирования функций ЦНС.

Анализ состояния при рождении и в первые дни жизни ребенка постурального, пассивного и активного тонуса, а также рефлекторных реакций показал высокую частоту отставания развития функций, особенно среди родившихся с симметричной формой ЗВУР (табл. 7).

Таблица 7

Частота задержки формирования постурального, пассивного и активного тонуса и физиологических рефлексов у новорожденных с ЗВУР

Примечание: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001 — достоверность различий показателей по сравнению с I группой.

При этом диссоциированная задержка формирования тонических и рефлекторных реакций нами выявлена только у детей с тяжелой симметричной и асимметричной формами ЗВУР.

Известно, что становление тонических и рефлекторных реакций в раннем онтогенезе идет параллельно с формированием циклической организации сна (Фоменко Б.А., 1995).

Результаты наших электрополиграфических исследований показали, что задержка позотонических и рефлекторных реакций сочетается с нарушением формирования циклической организации сна.

В тех случаях, когда у детей с ЗВУР позотонические и рефлекторные реакции соответствуют гестационному возрасту, наблюдается укорочение длительности ортодоксальной и парадоксальной фаз сна, но соотношение между ними сохраняется с преимущественной представленностью парадоксальной фазы (табл. 8).

Таблица 8

Продолжительность фаз и цикла сна у детей с ЗВУР, функциональное развитие ЦНС которых соответствовало их гестационному возрасту

Примечание: достоверность различий показателей определяли по U-критерию Манна-Уитни.

Однако наблюдаются существенные качественные изменения сна. Так, во время ортодоксальной фазы на ЭЭГ наблюдается снижение амплитуды дельта волн (22,4 ± 0,4 мкВ против 34,0 ± 2,1 мкВ в норме, р < 0,001) и тета волн (10,9 ± 0,04 мкВ против 16,1 ± 0,9 мкВ, р < 0,01). Высока частота глазодвигательных реакций и обусловленных ими активаций. В то же время общая двигательная активность выражена в меньшей степени и составляет всего 6,4% от общей длительности фазы, тогда как в норме 12%.

При наличии у ребенка ЗВУР и диссоциированного отставания позотонических и рефлекторных реакций циклическая организация сна отсутствует. Регистрируются фрагменты сна, близкие по характеру вегетативных и двигательных реакций ортодоксальному или парадоксальному сну, однако при этом нет корреляции с биоэлектрической активностью мозга. Недифференцированный сон часто прерывается криком и пробуждениями ребенка (рис.1) .

Рис. 1. Циклическая организация сна у детей с ЗВУР

Отсутствие циклической организации сна у доношенных новорожденных детей рассматривается как свидетельство функциональной незрелости ЦНС или следствие повреждающего воздействия гипоксии на развивающийся мозг (Евсюкова И.И., 1973; Кожатов А.Д., 1990; Фоменко Б.А., 1995; Gertner S. et al., 2002). Можно полагать, что отмеченные нами изменения продолжительности цикла сна обусловлены особенностями обмена биогенных аминов — серотонина и норадреналина (Евсюкова И.И., 1973). В то же время наличие диссоциации позотонических и рефлекторных реакций в сочетании с отсутствием циклической организации сна указывает на поражение мозговых структур на клеточном и субклеточном уровнях.

Известно, что одним из основных повреждающих воздействий в условиях длительной гипоксии является активация СРО (Дещекина М.Ф. и др., 1989; Ergin H. et al., 2001; Mishra O.P. et al., 2006).

Результаты наших исследований показали, что при субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности и наличии у ребенка симметричной или тяжелой асимметричной формы ЗВУР (гипотрофия III степени) наблюдается снижение антирадикальной активности (АРА) и увеличение общей антиокислительной активности (ОАА) (табл. 9). Корреляционная связь этих показателей с интенсивностью ПОЛ отсутствует.

Таблица 9

Показатели процессов ПОЛ, АРА и ОАА в первый день жизни у детей с различной степенью ЗВУР

Примечание: достоверность различий показателей у детей контрольной группы: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001.

Поскольку мощным поглотителем свободных радикалом является мелатонин, представлялось интересным выяснить уровень его продукции в организме ребенка. Кроме того известно, что мелатонин как нейротрансмиттер, играет большую роль в формировании синаптических связей, а, следовательно, и в развитии функций ЦНС, в том числе и становлении циклической организации сна (Jan J.E. et al., 1999; Drew J.E. et al., 2001; Husson I. et al., 2002).

Результаты исследований показали, что у новорожденных детей, внутриутробное развитие которых протекало в условиях субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности, уровень экскреции с мочой 6-СОМТ как в первые сутки, так и на 10 день жизни низкий (рис. 2), что коррелирует с низкой антирадикальной активностью крови — r = 0,74, p < 0,05.

В отличие от здоровых новорожденных, у которых продукция мелатонина в дневное время суток выше, чем ночью, у детей с ЗВУР суточный ритм отсутствует, продукция мелатонина одинаково низкая в дневные и ночные часы.

Рис. 2. Экскреция 6­СОМТ с мочой в 1 и на 10 сутки у детей с ЗВУР

Индивидуальный анализ показал, что наиболее низкие показатели уровня экскреции 6-СОМТ с мочой отмечаются в тех случаях, когда задержка морфологического развития сочетается с отставанием формирования позотонических и рефлекторных реакций ЦНС — r = 0,67, p < 0,001.

Известно, что продукция биогенных аминов и других пептидов в раннем онтогенезе человека существенно превыщает таковую в последующие периоды его жизни (Евсюкова И.И., 2006).

Вероятно, снижение продукции мелатонина в организме новорожденного при тяжелой форме ЗВУР связано прежде всего с возрастанием его потребления в условиях истощения других антиоксидантов (Reiter R.J. et al., 1995; Bartsch C. et al., 1997; Okatani Y. et al., 2001; Zwirska-Korczala K. et al., 2005). Вместе с тем, большую роль играет обусловленное длительным воздействием гипоксии нарушение рецепторного аппарата клеток, что сожет вести к нарушению захвата серотонина и синтеза мелатонина в клетках ДНИЭС (Додхоев Д.С., 1999; Петрушина А.Д. и др., 2000). Не исключена возможность переноса мелатонина в плаценту тромбоцитами плода.

При недостатке мелатонина в крови повышается активность циклооксигеназы тромбоцитов и продукция тромбоксана В2, что способствует повышению их функциональной активности (Третьякова М.Б., 2006). Кроме того, возрастает активность NO-синтазы и снижается уровень глутатионпероксидазы, что приводит к избыточному образованию свободных радикалов, повышению пероксинитрита и ПОЛ (Guerrero J.M. et al., 1997; Reiter R.J., Maestroni G.J.M., 1999; Wakatsuki A. et al., 2001; Xue-June Li et al., 2002). Это способствует вазоконстрикции, тромбообразованию, повышению вязкости крови и ведет к нарушению микроциркуляции в тканях и органах, возникновению ишемических поражений. Все эти факторы лежат в основе нарушения постнатальной адаптации данного контингента детей. Результаты наших исследований показали, что большинство новорожденных имели неврологические нарушения в виде синдрома повышенной возбудимости (нарушение сна и двигательной активности до 3-4 дня жизни, тремор конечностей и подбородка, оживленные физиологические рефлексы). Серди новорожденных детей I и II групп эти нарушения наблюдались чаще: (82,0 ± 6,1% и 61,5 ± 6,8% (p < 0,05) против 29,2 ± 9,3% в III группе (p < 0,001 и p < 0,01 соответственно)). Несмотря на проводимую терапию, неврологические нарушения сохранялись до 7-10 дня жизни. По данным ультразвукового исследования у ряда детей длительно до 8 дня жизни сохранялась гиперэхогенность перивентрикулярных зон мозга.

Анализируя особенности ранней постнатальной адаптации, состояние ЦНС у детей с ЗВУР мы отметили существенные нарушения постнатальной перестройки гемодинамики. У них длительно отмечался периоральный и акроцианоз, «мраморный рисунок» кожных покровов, приглушенность сердечных тонов и систолический шум. На ЭКГ определяли признаки повышения электрической активности правых отделов сердца, нарушение проведения по типу неполной блокады правой ножки пучка Гиса, обменные нарушения в миокарде. Эхокардиографические исследования выявили у каждого третьего ребенка дилатацию правого желудочка и снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (табл. 10).

Таблица 10

Показатели у детей с ЗВУР гипокинетического типа гемодинамики

Примечание: Vд — конечно-диастолический объем левого желудочка (ЛЖ) (мл); Vс — конечно-систолический объем ЛЖ (мл); УО — ударный объем; МОК — минутный объем крови (мл); ФИ — фракция изгнания (%); ФУ — фракция укорочения (%); УПС — удельное периферическое сопротивление (усл. ед); Р — частота сердечных сокращений (уд/мин). Достоверность определялась по U-критерию Манна-Уитни.

В основе выявленных патологических состояний могут лежать изменения на клеточном уровне. В связи с этим мы изучили активность мозгового и сердечного изоферментов креатинкиназы у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития.

Результаты наших исследований показали, что у всех детей с ЗВУР активность мозгового изофермента креатинкиназы имеет тенденцию к повышению (табл. 11).

Таблица 11

Показатели активности общей креатинкиназы (СК), ее мозгового (СК-ВВ) и сердечного изоферментов (СК-МВ) у новорожденных детей с различными формами ЗВУР

Значительное (более чем в 2 раза) повышение активности мозгового изофермента креатинкиназы, превышающее показатели, характерные для здоровых детей, наблюдается в случае наличия у ребенка сопутствующего внутриутробного инфицирования (20,9 ± 3,6 Ед/л против 8,2 ± 0,7 Ед/л в норме, р=0,005).

Известно, что уровень активности мозгового изофермента креатинкиназы при тяжелых неврологических нарушениях значительно превышает нормальные величины (Арутюнян А.В. и др., 1996; Айламазян Э.К., 1998. 1999; Pavlova N.G. et al., 1999). Он является внутриклеточным энзимом, находящимся в нейронах и астроцитах, поэтому повышение его уровня в крови может свидетельствовать о нарушении целостности биологических мембран (Worley G. et al., 1985).

Подобные изменения характерны не только для клеток ЦНС, но и для других органов плода, развивающегося в условиях гипоксии. Активность сердечного изофермента креатинкиназы также имеет тенденцию к повышению (табл. 11). При этом, чем выше была активность сердечного изофермента креатинкиназы, тем в большей степени отмечалоь снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (r_{фи/ск-мв} = −0,6 (р=0,02), r_{фу/ск-мв} = −0,52 (p=0,03)), что может свидетельствовать о нарушении функции кардиомиоцитов в результате повреждения их мембран.

Задержка функционального развития ЦНС, особенно ее интегративной функции, а также замедленная перестройка гемодинамики являются причиной неврологических и гемодинамических нарушений в процессе адаптации ребенка к новым условиям окружающей среды.

Таким образом, на основании результатов комплексных клинических обследований матери и новорожденного ребенка в сопоставлении с данными гистологического исследования плаценты и экспрессии в ней мелатонина, а также исследований состояния ПОЛ, ОАА, АРА, нейроспецифического и сердечного изофермента креатинкиназы в сопоставлении с экскрецией 6-СОМТ в организме ребенка, механизм задержки формирования функций ЦНС при хронической плацентарной недостаточности можно представить следующим образом (схема 1):

Схема 1

Наличие у женщин патологии нескольких функциональных систем организма (в первую очередь нервной, эндокринной, иммунной и т. д.) свидетельствует о нарушении состояния ДНИЭС.

В условиях недостаточности ДНИЭС организма создаются предпосылки для нарушения нормального развития и функционирования плаценты, в частности, ее ДНИЭС. Неблагоприятные воздействия окружающей среды, равно как осложнение беременности гестозом и/или активация хронических воспалительных заболеваний инициируют раннее формирование хронической плацентарной недостаточности.

В физиологических условиях по мере прогрессирования беременности происходит постепенное развитие компенсаторно-приспособительных реакций. При воздействии патологических факторов, прежде всего, возникают морфологические изменения, направленные на обеспечение гемодинамических приспособительных реакций в системе мать-плацента-плод. Однако при нарушении закономерного морфофункционального созревания плаценты затрудняется развитие адекватной компенсаторной реакции плацентарного барьера, что служит основанием для срыва адаптационных механизмов фетоплацентарной системы. В результате нарушается транспортная, трофическая, эндокринная и метаболическая функции плаценты, т. е. формируется субкомпенсированная хроническая плацентарная недостаточность с характерным для нее синдромом задержки внутриутробного развития плода.

В условиях длительной хронической гипоксии в организме плода происходит активация процессов свободнорадикального окисления. Одновременно активируются компенсаторно-приспособительные процессы, направленные на использование в этих условиях филогенетически древних механизмов антиоксидантной защиты. В первую очередь активируются нитритредуктазные системы, связанные с гемсодержащими белками. Дефицит кислорода является сигналом для перехода на нитратно-нитритное дыхание, в условиях которого увеличивается продукция оксида азота, который выступает как регулятор и ограничитель окислительных реакций.

Однако в условиях продолжающейся гипоксии расход низкомолекулярных антиоксидантов, взаимодействующих с органическими радикалами и блокирующих цепные окислительные реакции, превышает их биосинтез, что приводит к истощению антирадикальной активности и активации перекисного окисления липидов. Следствием этого является окислительное повреждение ферментов, белков, нуклеиновых кислот, ионных каналов клетки. В результате нарушается захват серотонина и снижается продукция мелатонина тромбоцитами и другими клетками ДНИЭС.

Избыточное потребление мелатонина в условиях снижения способности мелатонин продуцирующих клеток к его воспроизводству, а также возможный переход мелатонина в плаценту приводят к низкому его уровню в организме ребенка. Создаются условия, в которых дефицит такого важного для развития ЦНС нейротрансмиттера, регулятора клеточной пролиферации и межклеточных взаимодействий, модулятора нейроиммуноэндокринных взаимоотношений ведет к задержке экспрессии генов, и, как следствие — задержке функционального развития ЦНС, интенсивность которого максимальна в перинатальный период онтогенеза. Задержка тонических и рефлекторных реакций и формирования такой важной для психомоторного развития ребенка функции как циклическая организация сна, в частности, парадоксальной фазы сна, влечет за собой нарушение осуществления при переходе в новые условия окружающей среды адекватных адаптивных реакций всех органов и систем, а также способствует возникновению расстройств гомеостаза.

Полученные данные являются основанием для прогноза развития хронической плацентарной недостаточности у беременных и синдрома задержки внутриутробного развития. Установлены объективные клинические (оценка позотонических и рефлекторных реакций), нейрофизиологические (оценка формирования циклической организации сна) и биохимические критерии (6-СОМТ, СК-ВВ, СК-МВ), использование которых позволяет выделить среди новорожденных с ЗВУР нуждающихся в ранней терапии и последующей диспансеризации.

ВЫВОДЫ

1. У женщин, имеющих патологию нескольких функциональных систем организма (нервной, иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой, ЖКТ, мочеполовой), во время беременности рано формируется субкомпенсированная плацентарная недостаточность, наблюдается несоответствие зрелости плаценты сроку гестации, возникают осложнения беременности (угроза прерывания беременности, тяжелые формы гестоза) и родового акта (аномалии родовой деятельности). Чем больше тяжесть патологичских изменений плаценты, тем больше степень ЗВУР ребенка.
2. При наличии патологической незрелости плаценты и формирования субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности в плаценте увеличена экспрессия мелатонина, что является защитной компенсаторной реакцией, направленной на сохранение структуры и функции этого органа, необходимого для поддержания жизнеспособности плода.
3. При наличии патологической незрелости плаценты и субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности у новорожденных детей наблюдается не только задержка роста и массы, но и отставание развития позотонических и рефлекторных реакций. При этом наиболее тяжелая диссоциированная задержка формирования тонических и рефлекторных реакций имеется у детей с симметричной формой ЗВУР и с гипотрофией III степени.
4. У доношенных новорожденных детей с ЗВУР нарушена циклическая организации сна. У детей с ЗВУР без отставания развития функций ЦНС укорочен цикл сна за счет уменьшения длительности ортодоксальной и парадоксальной фаз. При наличии диссоциированной задержки развития функций ЦНС регистрируется недифференцированный активированный или малоактивированный сон, что указывает на отставание формирования координирующей и интегративной функций ЦНС.
5. При внутриутробном развитии в условиях субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности, и, следовательно, хронической гипоксии у доношенных детей при рождении наблюдается низкая антирадикальная активность крови, но при этом увеличена ее общая антиокислительная активность и отсутствует корреляция с интенсивностью ПОЛ, что свидетельствует о дисбалансе систем СРО/АОЗ. Имеется положительная корреляционная связь (r = 0,74, p < 0,05) между изменениями антирадикальной активности и экскрецией с мочой основного метаболита мелатонина — 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ).
6. У детей, развивавшихся в условиях хронической плацентарной недостаточности и имеющих ЗВУР, снижена экскреция с мочой основного метаболита мелатонина — 6-сульфатоксимелатонина, что может являться свидетельством низкой продукции в организме ребенка внеэпифизарного мелатонина.
7. При сочетании у новорожденного ЗВУР с отставанием функционального развития ЦНС наблюдаются наиболее низкие показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина с мочой и тенденция к повышению активности мозгового (СК-ВВ) и сердечного (СК-МВ) изоферментов креатинкиназы. Чем выше показатель активности СК-МВ, тем ниже сократительная способность миокарда и наблюдается замедленная постнатальная перестройка гемодинамики.
8. У новорожденных детей с ЗВУР и отставанием формирования функций ЦНС в раннем неонатальном периоде жизни наблюдаются неврологические расстройства в виде синдрома гипервозбудимости ЦНС с последующим угнетением ЦНС, что сочетается с нарушением циклической организации сна. К концу раннего неонатального периода, характерного для здоровых доношенных детей, развитие функций ЦНС не происходит.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины репродуктивного возраста, имеющие хроническую патологию некольких функциональных систем организма (нервной, иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой, мочеполовой и т. д.), на этапе планирования семьи и/или при постановке на учет в женской консультации должны быть отнесены в группу высокого риска развития плацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода, что обеспечит своевременное проведение лечебных и профилактических мероприятий.
2. Всем доношенным детям, имеющим симметричную или асимметричную форму ЗВУР III степени, необходимо в первые дни жизни провобить неврологический осмотр с использованием шкал оценки постурального, пассивного, активного тонуса и безусловных рефлексов. При выявлении отставания на 4 и более недели от должного развития для данного гестационного возраста или диссоциированного развития следует диагностировать перинатальное поражение ЦНС, требующее лечения и последующее диспансерное наблюдение неврологом в течение первого года жизни.
3. Детям, имеющим ЗВУР и отставание формирования позотонических и рефлекторных реакций, необходимо на 7-10 день жизни проводить электроэнцефалографическое исследование сна с целью определения тяжести поражения ЦНС и способности к восстановлению нарушенных функций. Отсутствие формирования циклической организации сна является показанием для назначения корригирующей терапии.
4. Целесообразно в первые 6 часов жизни проводить исследование состояния ПОЛ, АРА и ОАА всем новорожденным, имеющим тяжелую степень ЗВУР, с целью определения необходимости и способа коррекции имеющихся нарушений.
5. При вскармливании новорожденных детей, имеющих симметричную и асимметричную формы ЗВУР III степени, не показан свободный режим (кормление «по требованию» ребенка). Они должны получать непастеризованное материнское молоко, а при его отсутствии — адаптированные молочные смеси нового поколения, обогащенные длинноцепочными полиненасыщенными жирными кислотами и содержащие оптимальное количество триптофана, витаминов и микроэлементов, необходимых для нормализации и поддержания устойчивого равновесия СРО/АОЗ.
6. У детей, имеющих симметричную или асимметричную форму ЗВУР III степениЮ необходимо исследовать уровень экскреции 6-СОМТ с мочой при рождении или на 10 день жизни и использовать этот показатель в качестве прогностического признака.
7. Определение в крови ребенка при рождении активности мозгового и сердечного изоферментов креатинкиназы позволит оценить тяжесть гипоксических повреждений на клеточном уровне. Уровни мозгового изофермента креатинкиназы выше 10 Ед/л и сердечного изофермента выше 110 Ед/л следует считать патологическими и использовать как критерии к назначению терапии, направленной на восстановление нарушенных функций.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Nitric oxide and hypoxia in pathogenesis of CNS development retardation in newborn infants / I.I. Evsiukova, A.A. Andreeva, A.V. Arutyunian, J.S. Dodkhoev // Advances in Gerontology. — 2001. — Vol. 6. — P.27.
2. Евсюкова И.И. Недоношенные дети со ЗВУР (проблемы развития, лечение) / И.И. Евсюкова, Д.С. Додхоев, О.В. Ковальчук-Ковалевская // Материалы научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок». — Петрозаводск, 2002. — С. 45-46.
3. Evsiukova I.I. Retardaion of CNS Development in Neonates / I.I. Evsiukova, A.A. Andreeva, J.S. Dodkhoev // Book of Abstracts «Environment and human health». — St.Petersburg, 2003. — P.345.
4. Dodkhoev J.S. The activity of Creatine Kinase Brain Isoenzyme in Neonates with Intrauterine Growth Retardation / J.S. Dodkhoev, Zh.N. Toumasova // Book of Abstracts «Environment and human health». — St.Petersburg, 2003. — P.337.
5. Байбородов Б.Д. Влияние гипероксической оксигенации на проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов у новорожденных, перенесших гипоксию при рождении / Б.Д. Байбородов, Д.С. Додхоев // Анестезиология и реаниматология. — 2003. 1 — № 2. — С.55-57.
6. Особенности адаптации новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития / И.И. Евсюкова, Б.А. Фоменко, А.А. Андреева, О.В. Ковальчук-Ковалевская, Д.С. Додхоев [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2003. Т.52, № 4. — С.23-27.
7. Активность мозгового изофермента креатинкиназы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития / Д.С. Додхоев, И.И. Евсюкова, Ж.Н. Тумасова, А.В. Арутюнян // Журнал акушерства и женских болезней. — 2003. — Т.52, № 4. — С.28-32.
8. Disorders of the CNS development, diagnosis and retreatment in newborns with intrauterine growth retardation (IUGR) / I.I. Evsiukova, B.A. Fomenko, J.S. Dodokhoev [et al.] // Book of Abstracts «The events of the year in Gynecology and Obsterics». — St.Petersburg, 2004. — P.8.
9. Dodkhoev D.S. The brain band of creatine kinase activity in neonates with intrauterine growth retardarion / D.S. Dodkhoev // Book of Abstracts «The events of the year in Gynecology and Obsterics». — St.Petersburg, 2004. — P.25.
10. Внутриутробное развитие и ранний неонатальный период у детей с ЗВУР / О.В. Ковальчук-Ковалевская, А.Н. Кянгсеп, М.М. Третьякова, Д.С. Додхоев // III Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — Москва, 2004. — С.178.
11. Андреева А.А. Состояние сердечно-сосудистой системы и активность сердечного изофермента креатинкиназы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития / А.А. Андреева, Ж.Н. Тумасова, Д.С. Додхоев // Росс. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2004. — Т.49, № 5. — С.61-62.
12. Андреева А.А. Особенности гемодинамики и активность сердечного изофермента креатинкиназы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития / А.А. Андреева, Ж.Н. Тумасова, Д.С. Додхоев // Журнал акушерства и женских болезней. — 2004. — Т.53, № 3. — С.18-22.
13. Экспрессия мелатонина в плаценте при хронической плацентарной недостаточности / Д.С. Додхоев, Л.Б. Зубжицкая, О.А. Добротворцева [и др.] // Медицинский Академический журнал. — 2005. — Т.5, № 4. — С.89-92.
14. Додхоев Д.С. Особенности внутриутробного развития плода при хронической плацентарной недостаточности / Д.С. Додхоев // Известия АН РТ. — 2007. — Т. 159, № 2. — С.60-67.
15. Додхоев Д.С. Мелатонин и его роль во внутриутробном развитии плода / Д.С. Додхоев // Здравоохранение Таджикистана. — 2007. — № 3. — С.73-80.
16. Интенсивность свободнорадикального окисления и состояние антиоксидантной системы у новорожденных детей, развивавшихся в условиях хронической плацентарной недостаточности / И.И. Евсюкова, А.В. Арутюнян, О.В. Ковалевская, В.М. Прокопенко, Т.И. Опарина, Д.С. Додхоев // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т.56, № 3. — С.50-55.
17. Ковальчук-Ковалевская О.В. Влияние эпитиламина на развитие функций ЦНС в раннем неонатальном периоде и на первом году жизни у детей с задержкой внутриутробного развития / О.В. Ковальчук-Ковалевская, Д.С. Додхоев // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т.57, спецвып. — С.24-25.
18. Роль мелатонина в раннем онтогенезе человека / И.И. Евсюкова, О.В. Ковальчук-Ковалевская, А.А. Андреева, Д.С. Додхоев [и др.] // Всероссийская научно-практическая конференция «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований». — Санкт-Петербург, 2008. — С.15.
19. Додхоев Д.С. Особенности формирования циклической организации сна у доношенных новорожденных детей с ЗВУР / Д.С. Додхоев // Известия АН РТ. — 2008. — № 3. — С.81-89.
20. Додхоев Д.С. Активность свободнорадикального окисления и антиоксидантная защита у новорожденных детей с ЗВУР / Д.С. Додхоев // Паеми Сино (Вестник Авиценны). — 2009. — № 1. — С.118-122.
21. Додхоев Д.С. Диагностика нарушений функций ЦНС у новорожденных детей с ЗВУР: методическая разработка / Д.С. Додхоев. — Душанбе, 2009 — 30 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

6-СОМТ — 6-сульфатоксимелатонин

СК-ВВ — мозговой изофермент креатинкиназы

СК-МВ — сердечный изофермент креатинкиназы

NO — оксид азота

АОЗ — антиоксидантная защита

АРА — антирадикальная активность

АФК — активные формы кислорода

ДНИЭС — диффузная нейроиммуноэндокринная система

ЗВУР — задержка внутриутробного развития

МТ — мелатонин

НСГ — нейросонография

ОАА — общая антиокислительная активность

ПОЛ — перекисное окисление липидов

СРО — свободнорадикальное окисление

ХЛ — хемилюминесценция

ЦНС — центральная нервная система

ЭхоКГ — эхокардиография

ЭЭГ — электроэнцефалография, электроэнцефалограмма